Eine Salbe wirkt nicht mehr, bevor das Verfallsdatum erreicht ist. Ein Gel oxidiert, weil Luft in die Tube kommt. Eine antiseptische Creme kontaminiert sich wegen einer fehlerhaften Schlußversiegelung. Das sind keine theoretischen Risiken, es handelt sich um bekannte Schwachstellen in der pharmazeutischen Produktion. Der Schlüssel zur Sicherheit eines Arzneimittels liegt also nicht nur in dessen chemischer Formel, sondern auch zu großen Teilen in seiner Verpackung und den sie betreffenden Verpackungsprozessen.

 

Tuben als Primärverpackung für halbfeste Arzneiformen

Halbfeste Zubereitungen wie Salben, Cremes, Gele, Pasten sind die am häufigsten verschriebenen Arzneimittel in der Dermatologie und gehören zum Basisangebot jeder Apotheke. Für diese Zubereitungen fordert das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) in Bezug auf Homogenität, mikrobiellen Gesamtgehalt und Verpackungsschicklichkeit eine Reihe strenger Anforderungen. Die Tube hat sich als Primärverpackung durchgesetzt, weil sie mehrere Schutzwirkungen vereint: Sie reduziert den Kontakt des Inhalts mit der Umgebungsluft und dem Licht, verhindert bakterielle Infektionen durch Fingerberührung und ermöglicht eine dosierung genaue Entnahme. Aluminiumtuben bilden eine nahezu vollkommene Sauerstoffbarriere und sind lichtundurchlässig. Kunststofftuben, die aus Polyethylen (PE) oder laminierten Mehrschichtfolien bestehen, sind in der Formgebung flexibler, zeigen jedoch je nach Materialstärke eine messbare Sauerstoffpermeabilität.
Die Tubenversiegelung ist hierbei ein kritischer Prozessschritt. Schon kleinste Fehlstellen in der Schweißnaht des Tubenendes lassen die Sauerstoffpermeation ansteigen. Bei sauerstoff empfindlichen Wirkstoffen, dazu zählen Vitamin-C-Derivate (L-Ascorbinsäure), Retinol, einige Breitbandantibiotika, zeigen sich die Wirkstoffdegradation und damit Wirksamkeitsverluste und Verfärbungen, lange bevor das Produkt äußerlich sichtbar beeinträchtigt ist. Sauerstoff, Feuchtigkeit und Licht sind die drei Hauptfeinde der Stabilität.

 

Sauerstoff, Feuchtigkeit und Licht als Hauptfeinde der Stabilität

Der Wirkstoffabbau in pharmazeutischen Halbfertigpräparaten folgt den bekannten chemischen Mechanismen. Oxidation als häufigster Degradationsweg wird durch den freien Sauerstoff der Luft, durch die UVStrahlung, durch Schwermetallspuren aus dem Verpackungsmaterial und durch erhöhte Temperaturen angekurbelt. Die ICH-Leitlinie Q1A(R2) zur Stabilitätstests verlangt von den Herstellern, dass sie ihre Produkte unter festgelegten Klimabedingungen über die gesamte Haltbarkeit prüfen. Für die Klimazone II (gemäßig temperiertes Klima, wie es in Mitteleuropa auftritt) wird als Langzeitbedingung 25°C bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60 % angegeben. Für die Zonen III und IV (subtropisch, tropisch) entsprechend 30°C bei 65 % und 40°C bei 75 % relative Luftfeuchtigkeit. Die Feuchtigkeit wirkt hier doppelzüngig, indem sie einerseits die Wirkstoffe hydrolysiert, also chemisch spaltet, und zum anderen das Wachstum von Mikroben in nicht steril deklarierten Produkten begünstigt. Das Ph. Eur., Kapitel 5.1.4, gibt für topische Zubereitungen Grenzwerte für den mikrobiellen Gesamtgehalt vor. Für nicht sterile Cremes und Salben darf der mikrobiellen Gesamtgehalt 10² koloniebildende Einheiten (KBE) pro g für Hefepilze und Schimmelpilze nicht überschreiten, und es muss in 1 g oder 1 ml Produkt der Nachweis für Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus erbracht werden. Licht, insbesondere UV-A- und UV-B-Strahlung, bewirken Photodegradation. Bei Retinoiden, Hydrochinonhaltigen Bleichcremes oder bestimmten topischen Kortikosteroiden ist lichtgeschützte Verpackung keine Kür, sondern Zulassungsvoraussetzung.

Prozessstandards in der pharmazeutischen Abfüllung

Die Abfüllung topischer Arzneiformen unterliegt den EU-GMP-Richtlinien (EudraLex Volume 4). Für den Hersteller gilt dabei das grundlegende Prinzip: Qualität wird nicht in das Produkt hineingprüft, sondern in den Prozess hinein konstruiert. Dieses Konzept wird unter dem Stichwort „Quality by Design“ (QbD) zusammengefasst und ist seit der ICH-Leitlinie Q8(R2) für Arzneimittelhersteller in der EU verbindlich.
Konkret bedeutet das für die Abfüllanlage folgendes: Die Füllgewichtskontrolle erfolgt statistisch mit dynamischen Wägezellen, die Toleranz liegt bei ±2 bis ±3 % vom Nennfüllgewicht. Bei oxidationsempfindlichen Formulierungen wird unter Schutzgasatmosphäre (meist Stickstoff N₂) abgefüllt. Der Headspace-O₂-Gehalt in einer dichtverschlossenen Tube wird mittels Headspace-Analysatoren geprüft, der Zielwert liegt je nach Produkt meist unter 1 Vol.-%.
Die Dichtheit der Versiegelung wird mit validierten, normenkonformen Methoden geprüft. Standardmethoden sind der Druckabfalltest (Pressure Decay), der Vakuumabfalltest sowie die Farbstoffdiffusionsprüfung (Dye Ingress Test). Die ASTM-Norm F2338 enthält Anforderungen an zerstörungsfreie Dichtheitstests für flexible Verpackungen. Inline-Kamerasysteme mit optischer Zeichenerkennung prüfen Schweißnähte und Versiegelungsqualität in Echtzeit. Chargen mit statistisch auffälligen Kennwerten werden vor der Endkontrolle selbsttätig ausgeschleust.

 

Was Verbraucher beim Umgang mit Tuben beachten sollten

Wer eine Salbe oder Creme aus der Tube verwendet, profitiert unmittelbar von diesen Herstellungsstandards. Das aufgedruckte Verfallsdatum ist kein willkürlicher Richtwert, sondern das nachgewiesene Resultat validierter Stabilitätsstudien, die belegen, daß Wirkstoffgehalt, pH, Viskosität und mikrobielle Reinheit bis zu diesem Datum in den geforderten Grenzen liegen.
Dennoch gibt es praktische Hinweise zu beachten. Tuben sollten licht- und luftgeschützt, zumeist bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, wenn der Beipackzettel nichts anderes sagt. Produkte, die verfärbt oder geruchsverändert sind, die deutliche Sichtbarkeit von Phasenseparation zeigen, haben auch dann nichts mehr in unseren Regalen zu suchen, wenn das Verfallsdatum noch nicht erreicht ist. Das Symbol des offenen Cremetiegels auf der Verpackung gibt in Monaten an, wie lange das Produkt nach dem Öffnen noch stabil bleibt. Dieses „Period After Opening“ (PAO) genannte Symbol ist seit der EU-Kosmetikverordnung 1223/2009 für kosmetische Mittel verpflichtend, wird jedoch bei vielen topischen Arzneimitteln ergänzend angegeben.
Wer regelmäßig Arzneimittel aus der Tube verwendet und Fragen zur Lagerung oder Haltbarkeit hat, findet in seiner Apotheke die zuverlässigste Antwort.